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　　（来源：医学界）

　　一项前瞻性Ⅱ期研究通过全面基因组分析动态评估T-DXd治疗过程中ctDNA变化，为探索肿瘤分子演变与治疗反应之间的关系提供参考。

　　随着抗HER2治疗策略的不断发展，HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择持续丰富，临床结局也得到明显改善。德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新一代抗体药物偶联物（ADC），目前已成为HER2阳性转移性乳腺癌的重要治疗选择。然而，在治疗过程中，肿瘤分子特征如何动态演变，以及这些变化是否与治疗反应相关，仍有待进一步探索。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可通过分析血液样本中的肿瘤相关基因组改变，为动态评估肿瘤分子变化提供一种无创手段。

　　基于此，Diamond研究（NCT05919212）旨在通过连续ctDNA检测和全面基因组分析，评估T-DXd治疗HER2阳性转移性乳腺癌过程中ctDNA动态变化特征，并探索其与临床疗效之间的相关性。在2026年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，研究者公布了该研究的阶段性结果（摘要号：16P）[1]。本文特对其主要内容进行整理，以飨读者。

　　研究方法

　　研究设计与患者人群

　　Diamond研究是一项正在开展的前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期研究，纳入接受标准二线T-DXd治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，进行纵向ctDNA监测，并同步评估临床治疗反应。研究根据临床治疗流程，分别在T-DXd首次输注前（T0）、第10次输注前（T5），以及疾病进展（Tp）或治疗结束（EoT）时采集血液样本。对于2例缺少基线样本的患者，采用第2次给药前（T1）样本替代。

　　ctDNA检测与分析

　　研究采用Illumina TSO500 ctDNA NGS CGP检测平台进行血液ctDNA分析，检测范围覆盖523个完整编码基因及肿瘤突变负荷（TMB）。研究对检测获得的基因变异进行筛选和注释，其中变异等位基因频率（VAF）范围设定为0.001-1，并结合Varan、GnomAD、ClinVar及OncoKB数据库进行变异注释；对于拷贝数改变（CNAs），研究仅纳入扩增事件进行分析。此外，研究进一步评估肿瘤来源比例（TF）和TMB，以动态反映ctDNA水平及基因组变化。

　　研究结果

　　NGS检测结果及ctDNA动态变化特征

　　研究共纳入19例患者，其中18例（94.7%）可通过全面基因组分析（CGP）检测到体细胞基因改变。基线样本中最常见的基因改变包括TP53、PIK3CA和ERBB2。

　　根据治疗过程中的ctDNA变化，治疗应答患者表现出“分子清除（Molecular Clearance）”模式，即TF下降并伴随基线体细胞变异减少；而未达到治疗反应的患者则表现为“分子逃逸（Molecular Escape）”模式，表现为原有克隆持续存在，并在疾病进展阶段（TPROG/EOT）出现新的亚克隆改变。

　　以进展患者SG_03为例，疾病进展时其VAF明显升高，并出现包括MYC及FGFR信号相关基因在内的多基因改变。研究结果提示，ctDNA负荷增加以及亚克隆复杂性扩增可能与T-DXd治疗过程中的疾病进展相关，并可能早于影像学进展出现。

　　ctDNA变化与客观临床反应相关性

　　研究进一步分析了ctDNA动态变化与客观临床反应之间的关系。疾病进展（PD）患者（2/5）中，可检测基因改变数量、VAF、TMB及TF均呈增加趋势，相关基因改变主要涉及关键肿瘤驱动因素。疾病稳定（SD）患者（3/3）的整体分子特征保持相对稳定；在达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者中，10例患者中有7例观察到TF和TMB下降。

　　进展患者与未进展患者的ctDNA变化差异

　　截至末次随访及中期分析时，共有5例患者发生疾病进展（progressors），其中4例在T5时间点前发生进展，其余14例患者归入未进展组（non-progressors）。研究者通过比较不同时间点（T0/T1、T5、Tp及EoT）患者的突变数量、拷贝数变异（CNVs）数量及VAF总和变化，计算Delta（D）值，以评估不同患者群体的ctDNA变化模式。

　　结果显示，疾病进展患者中突变数量呈下降趋势，但VAF总水平及CNVs数量则呈明显升高趋势，但上述变化未达到统计学显著性。研究者认为，T-DXd治疗过程中耐药相关肿瘤变异的出现可能涉及两种模式：一方面，部分基线突变数量减少，但残存克隆丰度增加；另一方面，治疗过程中可能出现新的携带基因扩增或缺失的肿瘤变异。

　　研究者进一步比较了不同治疗时间点（T0/T1、T5及Tp）的高频基因改变。结果显示，各时间点排名靠前的基因改变之间未见明显重叠。其中，基线阶段常见的PIK3CA和ERBB2改变在T5时间点消失，并在Tp阶段重新出现；而ESR1突变在治疗过程中消失，MYC、BRCA2、ATM和AR相关拷贝数变异（CNVs）则在进展阶段富集。

　　总结

　　该研究基于连续ctDNA检测，初步探索了T-DXd治疗HER2阳性转移性乳腺癌过程中肿瘤基因组变化与临床疗效之间的关系。结果显示，在19例可评估患者中，早期ctDNA变化与客观缓解（OR）存在一定相关性。研究提示，T-DXd治疗获益可能与基线活跃癌基因谱的限制相关，而肿瘤逃逸则主要由新出现的基因改变驱动，其中以拷贝数变异（CNVs）最为突出。

　　目前，Diamond研究已完成入组，后续检测与随访仍在进行中，以进一步验证和巩固上述结果。研究结果可能为进一步理解T-DXd治疗过程中的耐药演变，并探索后续治疗策略提供参考，尤其有助于早期进展患者的治疗决策优化。

　　参考文献：

　　[1] Rossi A, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-Dxd) in metastatic HER2-positive breast cancer: Early circulating tumor DNA (ctDNA) responses detected by comprehensive genomic profiling. 2026 ESMO BC. 16P.

　　审批编号：CN-192511 有效期至： 2027-08-27

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